رمز و راز تاثیرات منفی داروهای دیابت بر قلب کشف شد

25سپتامبر 2019 - داروهای جدید دیابت، که با هدف کاهش لیپیدها و گلوکز بیش از حد در خون طراحی شده اند، اگرچه دارای مزایای درمانی بسیار عالی هستند، اما غالباً با اثرات سمی خطرناکی برای قلب همراه می باشند. تاکنون علت و مکانیسم این داروها در اختلال عملکرد قلبی بیماران دیابتی، مشخص نشده بود. حال دانشمندان نشان دادند که نوع خاصی از داروهای دیابت تأثیر سمی عمیقی بر تولید و عملکرد میتوکندریها دارند.

مانند صید دو ماهی با یک کرم، درمان دو مشکل با یک داروی منفرد کارآمد، اما بسیار دشوار است. به ویژه برای داروهای جدید دیابت، که در آن یک دارو با هدف از بین بردن دو عارضه ی مهم دیابت - چربی و گلوکز اضافی در خون- طراحی شده اند، مزایای درمانی بسیار عالی دارد، اما غالباً با اثرات سمی خطرناک برای قلب همراه است.

در تحقیقات جدیدی که در ژورنال JCI Insight منتشر شده است، دانشمندان دانشکده پزشکی لوئیز کاتز در دانشگاهTemple ، برای اولین بار نشان دادند که یک گروه خاص از داروهای دیابت بنام آگونیستهای دوگانه یPPARα / γ ، تأثیر سمی عمیقی بر تولید و عملکرد میتوکندری ها دارند. میتوکندریها، کارخانه های کوچک تولید انرژی در درون سلول هستند که به عنوان نیروگاه سلول شناخته می شوند.

دکتر Konstantinos Drosatos، استادیار فارماکولوژی و استادیار مرکز پزشکی کاربردی و مرکز تحقیقات بیماری های متابولیک درLKSOM  و محقق ارشد این مطالعه جدید توضیح داد: ما دریافتیم که فعال سازی همزمان گیرنده های PPARα و PPARγ توسط داروی تساگليتازار(tesaglitazar)، فعالیت پروتئین های درگیر در بیوژنز میتوکندری و تولید انرژی را از جمله پروتئین معروف بهSIRT1  را مختل می کند. هنگامی که مامجددا SIRT1 را با رسوراترول( یک نوع آنتی اکسیدان موجود در پوست انگور ) فعال کردیم، اثرات سمیت قلبی این دارو کاهش یافت و مزایای کاهش دوگانه ی لیپید و گلوکز در موشهای تحت درمان باtesaglitazar حفظ شد.

اثرات فعال نمودن همزمان گیرنده های PPARα و PPARγ مانند صید دو ماهی با یک طعمه است. گیرنده PPARα به مولکول هایی مانند فیبرات متصل می شود، که به کاهش سطح تری گلیسیرید خون و افزایش سطح لیپوپروتئین های با چگالی بالا(HDLکه به عنوان چربی های "قلب سالم" شناخته می شوند) کمک می کند. در همین حال، گیرنده هایPPARγ به مولکول هایی متصل می شود که به کاهش سطح قند خون کمک می کند.

داروهای مشهور دیابت معروف به تیازولیدین دیون ها(TZDs) ، که شامل پیوگلیتازون و روزیگلیتازون (دومی با نام آواندیا به بازار عرضه می شود) ، به گیرنده های PPARγ متصل می شوند. از آنجایی که این داروها به تنهایی از نظر سمیت قلبی مورد سؤال قرار گرفته اند، فعال سازی دوگانهPPARα / γ  توسط یک داروی واحد - یک طعمه برای صید دو ماهی - برای کاهش همزمان لیپید و گلوکز نیز از نظر سمیت قلبی بررسی شد.

برای درک اینکه چرا این داروهای جدید دارای همان میزان سمیت قلبیTZD ها هستند، دکترDrosatos  و همکارانش یکسری مطالعات را بر روی موشهای دیابتی که تحت درمان با تساگلیتازار (آگونیست دوگانهPPARα / γ ) قرار داشتند، انجام دادند. با وجود کاهش سطح تری گلیسیرید و گلوکز در خون، موشها دچار اختلال عملکرد قلبی شدند. تجزیه و تحلیل مولکولی بافت قلبی این حیوانات نشان داد که بیان و فعال سازی پروتئین PPARγ coactivator 1-α یا PGC1α، که نقش مهمی در بیوژنز میتوکندری دارد، بشدت کاهش یافته است. این کاهش با کاهش بیان SIRT1 و کاهش وفور میتوکندری ها همراه بود.

محققان سپس آزمایشات خود را تکرار کردند، این بار موشهای دیابتی را با داروی تساگلیتازار در ترکیب با رسوراترول که به عنوان فعال کننده ی SIRT1 عمل می کند، درمان کردند. سمیت قلبی موشهایی که با ترکیبی از این دو دارو درمان شدند، نسبت به درمان با تساگلیتازار به تنهایی کاهش یافت و عملکرد میتوکندریهای سلولهای قلبی آنها به حالت طبیعی بازگشت.

دکتر Drosatos گفت: اکنون ما ایده واضح تری درباره چگونگی ایجاد سمیت قلب از درمان با آگونیست های دوگانه PPARα / γ داریم. این به ما امکان می دهد تا به طور مؤثرتری داروهای آتی را برای هدف قرار دادن PPAR طراحی کنیم.

یکی از اهداف بعدی این تیم، کشف جزئیات مسیر سیگنالینگ برای تعدیل اثرات داروهای PPAR بر یک هدف واحد است( یک کرم برای گرفتن یک ماهی واقعاً بزرگ). دکتر Drosatos افزود: با هدف قرار دادن پروتئینهای کمتر، نگرانی در مورد اثرات سمی داروها نیز کاهش خواهد یافت.

منبع:

JCI Insight, 2019; 4 (17) DOI: 10.1172/jci.insight.129556

www.sciencedaily.com/releases/2019/09/190925133642.htm